Il test del nuotoforzato (Forced Swim Test, FST) è ancora effettuato in molti paesi. La LSCV ha voluto scattare una panoramica dell’utilizzo di questo esperimento in Svizzera. Intendiamo cogliere l’occasione per lanciare una petizione e una campagna nazionale contro questo test crudele. Per capire meglio questo test e qual è la posta in gioco quando viene usato, nonché le contestazioni sulla sua validità scientifica, abbiamo intervistato Emily Trunnell, direttrice di ricerca per la promozione e la divulgazione delle scienze al dipartimento delle inchieste di laboratorio a PETA.
Il test del nuoto forzato è stato sviluppato nel 1977 da Roger Porsolt. Qual è la sua validità scientifica oggi?
Il test del nuoto forzato non ha nessuna validità scientifica oggi, come non ne aveva nel 1977. La maggior parte dei neuroscienziati capisce ormai che l’interpretazione iniziale, secondo la quale “più immobilità = più disperazione”, non è una conclusione molto riflettuta sul comportamento di un animale nelle condizioni di un test. Nel 1970, c’era già chi contestava le affermazioni di Roger Persolt su questo argomento. L’immobilità può essere una strategia di risparmio di energia oppure un comportamento acquisito, ma non uno strumento di misura della depressione. Non possiamo pretendere di sapere cosa pensa un animale quando viene immerso in un recipiente pieno d’acqua, senza nessuna via di fuga, ma possiamo osservare immediatamente che sta soffrendo molto.
Quali sono i fattori di variabilità che sollevano problemi per la riproducibilità ? Normalizzare in modo più rigoroso i protocolli dell’esperimento migliorerebbe la validità e la riproducibilità del FST?
Il FST è soggetto a una variabilità importante, poiché dipende da fattori quali il gruppo/l’età/il sesso degli animali; la profondità/temperatura dell’acqua, le dimensioni dei contenitori e altre variazioni procedurali, che cambiano da un laboratorio all’altro. Ciononostante, anche se venisse standardizzato, il problema di fondo resterebbe lo stesso : il FST non misura ciò che i ricercatori vorrebbero che misuri. Nessuna normalizzazione potrebbe correggere un concetto che, nel fondo, non ha nessuna validità. Rinforzare il protocollo non renderà questo test un modello scientificamente rilevante della depressione umana, né una prova di selezione valida per gli antidepressivi.
Questo test è già stato veramente utile per aiutare la cura della depressione?
No. Nessun antidepressivo non è mai stato messo sul mercato direttamente perché modificava il comportamento degli animali durante il FST. Praticamente tutti gli antidepressivi usati oggi sono stati scoperti prima della concezione del FST, oppure grazie a un’osservazione clinica o a un uso non clinico (per quest’ultimo caso, un esempio sarebbe la ketamina) dei composti. Anche se il FST fosse stato realizzato per alcuni antidepressivi nuovi, nulla dimostra che i dati del FST siano stati necessari o abbiano giocato un ruolo nell’autorizzazione di commercializzazione di questi farmaci. Ed è per questo che nessuna agenzia regolamentare non esige il FST per valutare gli antidepressivi. L’agenzia europea dei farmaci ha addirittura fatto notare che “i modelli animali per la depressione o i test comportamentali sensibili agli antidepressivi sono poco predittivi della situazione umana”. Nel mio articolo del 2021, mi sono basata sulle loro pubblicazioni per spiegare perché l’utilizzo del FST nelle grandi aziende farmaceutiche mondiali non era predittivo dell’esperienza umana dei composti investigati. Questa analisi ha dimostrato che nessuno dei composti candidati ha portato alla commercializzazione di un nuovo farmaco.
Quanti animali vengono usati per il FST ogni anno in tutto il mondo?
Sfortunatamente, è difficile da dire, poiché non tutti i paesi calcolano il numero di topi e di ratti usati negli esperimenti (soprattutto gli Stati-Uniti e la Cina, che sono quelli che ne usano di più); quelli che lo fanno, a volte non tengo conto di tutti gli animali usati in protocolli specifici, come il FST. Visto che il FST è usato in tutto il mondo, nelle università, l’industria e gli enti della ricerca sotto contratto, da circa 50 anni, le cifre sono presumibilmente astronomiche.
Perché il FST è così ampiamente utilizzato anche oggi?
In parte, il FST persiste per il semplice motivo che è già stato utilizzato. È molto diffuso nella letteratura: esistono già, quindi, molti dati FST ai quali paragonare le nuove scoperte. Relativamente, ci sono meno dati sugli approcci privi di animali per studiare la depressione umana o investigare gli antidepressivi e ci sono meno ricercatori con una formazione o le conoscenze necessarie in questo campo. È anche un test a basso costo e facile da praticare. Perdipiù, l’opinione, non vera, che sarebbe utile e obbligatorio per le richieste di autorizzazione dei nuovi farmaci è ancora diffusa. Questo test esiste ancora oggi non perché funziona ma perché la forza di inerzia premia i metodi già conosciuti piuttosto che quelli innovativi (o giusti).
Quali test senza animali potrebbero sostituire il FST? Che promesse possono farci la ricerca sugli organoidi cerebrali oppure l’uso dei dati neuroimaging?
Io credo che sia primordiale capire che possiamo e dobbiamo rinunciare subito a un test così poco predittivo e così tanto doloroso per gli animali, come lo è il FST, indipendentemente da qualsiasi discussione sulle “alternative”. Farlo non avrebbe nessuna conseguenza negativa. Detto questo, gli approcci privi di animali, pertinenti per l’essere umano, per studiare la depressione e investigare gli antidepressivi, esistono. Gli organoidi cerebrali umani sono i più promettenti per sostituire gli esperimenti che vengono di solito effettuati servendosi di animali poiché possono essere manipolati e subire interventi ai quali lз partecipantз umanз, per ragioni di etica, non potrebbero essere sottopostз. Il neuroimaging era e continua ad essere uno strumento prezioso per la ricerca psichiatrica ed è migliorato sostanzialmente, soprattutto nel campo della comprensione delle connettività funzionali. Riguardo la selezione dei farmaci, ci sono ricerche innovative che vengono svolte sulle cellule staminali pluripotenti indotte, provenienti da pazienti che soffrono di depressione (usate a volte anche per fabbricare gli organoidi cerebrali) e grazie alle quali è possibile catturare la genetica, unica ad ogni paziente, alla quale gli scienziati possono integrare i dati comportamentali clinici raccolti per ogni ciascuno. Esistono ugualmente i modelli informatici, sempre più potenti grazie all’IA, e le tecnologie senza fili, che oggi permettono di raccogliere in tempo reale dati reali, direttamente dal paziente. Tutti questi strumenti sono basati sulla biologia umana.
Com’è la situazione nei paesi di tutto il mondo, e in particolare in Europa?
Il FST sta perdendo campo in tutto il mondo e la situazione continua ad andare verso la direzione giusta. Per esempio:
- Gli scienziati, cosÌ come le autorità dell’Agenzia britannica per la regolamentazione dei farmaci e dei prodotti per la salute, hanno pubblicato un articolo per dimostrare che il FST non permette di prevedere l’efficacia di nuovi eventuali antidepressivi e scoraggiare i richiedenti dal sottomettere dati FST nelle loro richieste di autorizzazione. Il ministero degli interni britannico ha imposto restrizioni sull’utilizzo del FST e prevede di eliminarlo progressivamente.
- La Food and Drug Administration americana non richiede il FST.
- Il FST è illegale nel Nuovo Galles del Sud, in Australia, e i principali finanziatori del paese hanno imposto restrizioni sul suo uso ai progetti che sostengono.
- Le autorità di regolamentazione e i governi dell’Unione europea e della Nuova-Zelanda hanno a loro volta criticato questo test.
Qual è il posizionamento dei governi e delle autorità di regolamentazione riguardo al FST? Quali ostacoli si pongono al suo ritiro definitivo?
L’ostacolo più grande è forse quello della tradizione universitaria, profondamente consolidata. Ovvero, l’inerzia di uno scienziato che usa il FST da decenni e che quindi allena gli studenti diplomati a usarlo, portando avanti la tradizione. L’altro ostacolo è che il test è spesso usato da scienziati estranei alle neuroscienze, che non sono a conoscenza della controversia che lo circonda, per il semplice motivo che non conoscono abbastanza bene la letteratura. Mi riferisco a quei ricercatori che fanno uso di animali in altri campi, come l’immunologia o la nutrizione, e che vorrebbero disporre di un test rapido in grado di fornire loro (come lo sperano) dei dati comportamentali da aggiungere al loro articolo. Sorprendentemente, esistono ancora delle opinioni non vere sul fatto che, secondo le autorità di regolamentazione, questo test debba figurare nelle procedure precliniche degli antidepressivi.
È possibile che, rinunciando oggi a questo test, si prenda il rischio di sviluppare cure più mediocri per le persone che soffrono di depressione?
Assolutamente no. Chissà quanto tempo e risorse sono state sprecate per portare avanti un’ipotesi per la semplice ragione che “funzionava bene” con il FST! Quante opportunità sono state invece sprecate scartando un’ipotesi, solo perché non funzionava con il FST! Le scoperte moderne di antidepressivi non riposano sul FST e questo test non ha mai permesso di prevedere nessun esito clinico positivo. Non è di nessun aiuto. Smettere completamente di usare animali per la ricerca sulla depressione, e sfruttare i dati umani e gli strumenti basati sulla biologia umana, avrà come sola conseguenza quella di migliorare lo sviluppo di cure efficaci, invece di farvi ostacolo.
In che modo le associazioni possono e devono agire contro questo test?
Qualsiasi azione che abbia come obiettivo rendere nota al pubblico l’invalidità del FST non può che essere utile. Non c’è bisogno di avere una laurea o una specializzazione in scienze neurologiche per rendersi conto dell’assurdità del FST. Più il pubblico sarà informato su questo argomento, più la pressione per rinunciarvi sarà forte. È molto importante che i gruppi di difesa degli animali, usando tutte le prove a loro disposizione e argomentando ampiamente, inizino le discussioni con ogni agenzia o comitato che può decidere di mettere fine a questo test. La campagna di PETA, lanciata nel 2018, ha indotto cambiamenti significativi nel suo utilizzo. Oggi, 18 aziende (tra cui i più grandi nomi dell’industria farmaceutica), 26 università e 5 organizzazioni di beneficenza hanno confermato a PETA che non usano più questo test o che non autorizzeranno, né incoraggeranno il suo uso in futuro. La nostra campagna ha anche indotto cambiamenti nelle politiche regionali e nazionali sul FST in Australia, Nuova Zelanda e nel Regno-Unito. Secondo una ricerca PubMed, da quando è stato concepito nel 1970, l’utilizzazione di questo test (come lo indicano i primi articoli apparsi) non ha fatto che aumentare e ha raggiunto un vertice nel 2019, con ben 595 articoli pubblicati. Da allora, per la prima volta, mostra oggi una tendenza al ribasso.
– – – – – – – – – – –
