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Essai clinique d'un futur médicament :
6 hommes hospitalisés

Le 13 mars 2006, un incident dramatique mettait en lumière les risques pris par les volontaires qui acceptent de tester sur eux un nouveau médicament, sur la base des résultats des tests effectués sur des animaux.

Six hommes, jusqu'alors en bonne santé, étaient hospitalisés d'urgence dans le service de réanimation d'un hôpital de Londres. Deux d'entre eux étaient dans un état jugé "critique" et les quatre autres dans un état qualifié de "grave". Agés de 18 à 30 ans, ils s'étaient portés volontaires, moyennant 3'300 euros chacun, pour participer à l'essai clinique (1) d'une nouvelle molécule sensée être active contre une forme rare de leucémie chronique.
Peu de temps après l'administration du produit, qui a d'abord entraîné une production incontrôlée de cytokines puis une violente réaction de leurs systèmes immunitaires, six des huit volontaires ont commencé à ressentir d'intenses douleurs, à transpirer, à vomir, puis à perdre connaissance. Ils ont alors été transférés dans une unité de soins intensifs. Seuls les deux volontaires ayant reçu un placebo sont restés indemnes. L'un d'eux racontait : «Tout le monde vomissait sans cesse. Ils s'évanouissaient, puis reprenaient conscience. J'imagine qu'ils avaient des migraines, parce que beaucoup se tenaient la tête».
Myfanwy Marshall, productrice à la BBC, a également rapporté en pleurant que son ami, âgé de 28 ans, ressemblait à « Elephant Man ». « Une machine lui vide les poumons. Sa poitrine est gonflée, son visage tout enflé, de couleur violette et jaune. Les médecins n'ont pas de remède. Selon eux, il peut mourir à tout moment et il a besoin d'un miracle. »

Un test clinique autorisé par l'Agence européenne
des médicaments


Cet essai a été mené dans une unité de recherche de l'hôpital Northwick Park, au nord de Londres, sous la direction de la compagnie américaine Parexel International, un organisme sous-traitant, qui compte comme clients de nombreuses firmes pharmaceutiques.



La substance testée, l'anticorps monoclonal TGN1412, avait initialement été créée et développée par la société de biotechnologie allemande TeGenero, qui déclarait : « les tests menés sur les rongeurs et les singes macaques ne laissaient pas présager une telle réaction ».
L'Agence européenne des médicaments (EMEA) avait donné son autorisation aux premiers essais cliniques dits de phase 1 le 5 juillet 2005. Elle avait également précisé à cette occasion que celle-ci se fondait sur les résultats des études menées sur l'animal.

Remise en question des tests sur les animaux

Fortement médiatisé, ce drame qui mettait en lumière le manque de fiabilité des tests sur les animaux, suscitait des réactions embarrassées des milieux médicaux.
Ce d'autant qu'il survenait au moment où la Fédération américaine de régulation des médicaments (FDA) s'apprêtait à faciliter les essais cliniques. Celle-ci avait annoncé début 2006, l'entrée en vigueur d'une nouvelle réglementation avec une « phase zéro » assez brève (7 jours ou moins) réalisée chez l'homme avant que ne soit terminée l'étude chez l'animal. Au cours de cette phase, des petites quantités de produits expérimentaux seraient données à des volontaires, afin d'étudier la manière dont ils sont métabolisés dans l'organisme humain. L'annonce de la FDA avait provoqué des réactions très positives des grandes firmes pharmaceutiques comme Novartis et Pfizer. En premier lieu parce que cette nouvelle législation devait leur permettre de gagner un temps précieux en raccourcissant les étapes de validation des médicaments. Mais sans doute également parce que la fiabilité du modèle animal ne semble plus être considérée comme satisfaisante depuis quelques années. Ce qui explique les investissements toujours plus importants consacrés chaque année par la pharma pour développer des modèles bioinformatiques, qui permettent de simuler avec toujours plus de précision l'interaction d'une substance dans un organisme humain virtuel (2).

Du côté des milieux scientifiques, les réactions étaient plus vives. Certains n'hésitaient pas à condamner les associations de protection des animaux, coupables de faire pression sur les pouvoirs publics et d'être à l'origine de la réduction du nombre d'animaux utilisés pour tester la toxicité des nouvelles substances. Et d'exiger une multiplication du nombre et des groupes d'animaux pour évaluer les effets secondaires des nouvelles molécules thérapeutiques.
La réponse viendra huit mois plus tard, des chercheurs britanniques ayant réussi à recréer in vitro les effets catastrophiques qu'avaient subis les six volontaires de l'essai clinique.

Un test in vitro met en évidence les effets secondaires
non décelés sur l'animal


L'équipe de Stephen Inglis, de la commission nationale des standards biologiques (NIBSC), a réussi à reproduire cette tempête de cytokines en laboratoire. Lorsque l'anticorps est mis en présence des cellules immunitaires humaines dans une solution flottant librement, rien de spectaculaire ne se produit. Par contre, si l'anticorps est d'abord mis sur une surface et ainsi immobilisé, la tempête se déchaîne. Les chercheurs supposaient qu'au sein de l'organisme humain, l'anticorps TGN1412 s'accroche quelque part, alors qu'il ne le fait pas chez le rongeur et le macaque.
Ainsi, des tests plus approfondis ou en plus grand nombre sur l'animal n'auraient pas été plus utiles que ceux effectués. Et de démontrer que, pour peu qu'on y attribue des moyens financiers suffisants, la recherche in vitro dans le cas présent, alternative d'une manière générale, est capable de permettre des études médicales beaucoup plus pertinentes pour l'homme.

Cobaye humain pour régler des factures impayées

Les personnes qui attestent que l'expérimentation animale permet de prédire avec suffisamment d'efficacité la toxicité d'une substance avant qu'elle soit administrée à un homme, devraient se demander sincèrement si elles donneraient leur accord pour participer à une étude clinique de phase 1. Le fait est que depuis longtemps, les « volontaires » sélectionnés pour ce type d'étude sont dans la plupart des cas des personnes ayant des problèmes financiers ou des étudiants universitaires, qui trouvent ainsi le moyen de financer une partie de leurs études. Une jeune femme avait raconté que son ami avait décidé de participer à l'essai clinique précité pour régler des factures impayées. Quant au volontaire le plus touché, il s'agissait d'un étudiant londonien de 20 ans, Ryan Wilson. Un mois après l'administration de l'anticorps, il était toujours hospitalisé après avoir subi des défaillances cardiaques, rénales et hépatiques, ainsi qu'une pneumonie et une septicémie dans les jours suivant l'essai. Dans un journal qui publiait des photos montrant qu'une grande partie de ses mains et de ses pieds était devenue noire, Ryan Wilson expliquait qu'il allait perdre des bouts de ses doigts et de ses orteils. « On m'a dit que c'était comme s'ils étaient gelés et qu'ils allaient tomber ». Les médecins lui avaient également dit qu'ils ne croyaient pas qu'il survivrait.
Le plus étonnant reste que cet incident, qui aurait pu être suffisamment dissuasif pour décourager d'éventuels volontaires, a au contraire entraîné un regain d'intérêt pour les essais cliniques quand la somme proposée a été portée à la connaissance du grand public (3).

Apprenti plombier âgé de 20 ans, Ryan Wilson a été le plus touché suite à la perfusion du TGN1412. Hospitalisé durant 147 jours, il a subi des défaillances cardiaques, rénales et hépatiques, ainsi qu’une pneumonie et une septicémie. Dans un journal qui publiait des photos montrant qu'une grande partie de ses mains et de ses pieds était devenue noire, Ryan Wilson expliquait qu'il allait perdre des bouts de ses doigts et de ses orteils. « On m'a dit que c'était comme s'ils étaient gelés et qu'ils allaient tomber ». Les médecins lui avaient également dit qu'ils ne croyaient pas qu'il survivrait.
Deux ans plus tard, le procès entre Ryan Wilson et TeGenero se poursuivait toujours. Cette société avait entre-temps été mise en faillite. Son assurance s’était également révélée être en sous couverture, avec indemnisation limitée à 2 millions de livres sterlings !

Ryan Wilson – Aujourd’hui amputé des orteils et de bouts de doigts, il ne peut plus ni marcher ni travailler. Quel est son avenir ?


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Notes :

(1) On compte généralement 4 étapes (phases) d'études sur l'homme avant d'obtenir l'homologation définitive d'un médicament :

Les essais cliniques de phase 1 ont lieu après la phase d'expérimentation animale et constituent la première étape du processus conduisant à la commercialisation d'un médicament. Ces essais se déroulent le plus souvent sur des volontaires sains, généralement rémunérés pour cela, et ne concernent qu'un petit nombre de personnes en bonne santé. Ils ne visent pas à étudier l'efficacité du principe actif, mais à mettre en évidence sa caractéristique pharmacodynamique ainsi que son éventuelle toxicité.

Les essais cliniques de phase 2 visent essentiellement à étudier la toxicité pharmacologique à court terme et, à un moindre degré, l'efficacité des nouveaux médicaments. Ils sont menés au sein de populations souffrant de maladies précises et font appel à des groupes de 20 à 300 participants.

Les essais cliniques de phase 3 sont des études comparatives d'efficacité. Elles comparent le traitement soit à un placebo, soit à un traitement de référence. Les groupes, de taille importante, se composent souvent de plusieurs milliers de participants. Ces programmes extrêmement onéreux sont payés par les compagnies pharmaceutiques.

Les essais cliniques de phase 4, appelés également études de surveillance, permettent surtout d'examiner la toxicité et l'efficacité à long terme des médicaments déjà commercialisés.

(2) Selon une étude de PricewaterhouseCoopers Suisse (PwC) publiée en juin 2008, la montée en puissance des méthodes in silico (bioinformatiques) pourrait réduire les phases de développement de huit à un ou deux ans.

(3) Wadman M. « London's desastrous trial has serious side effects for research ». Nature 2006; 440 : 388-9.


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